Un « couteau suisse » pour repérer des mutations délétères
Une nouvelle méthode pour déterminer la pathogénicité de variantes génétiques pourrait être largement appliquée à de nombreuses maladies humaines.
Les généticiens disposent d’une nouvelle méthode polyvalente pour le dépistage de mutations délétères dans des gènes associés à la maladie humaine.
Alors que les expériences antérieures visaient à comprendre les mutations dans la séquence codante d’un seul gène et pour une maladie donnée, il serait possible d’appliquer cette nouvelle méthode à des protéines encodées par un grand nombre des 4000 gènes associés à la maladie dans le génome humain.
Douglas Fowler, Chercheur mondial CIFAR-Azrieli, et ses collègues ont mis au point cette méthode appelée abondance des variantes par séquençage massif en parallèle (VAMP-seq). Leurs résultats ont été publiés dans la revue Nature Genetics.
« C’est une méthode polyvalente, comme un couteau suisse, plutôt qu’une méthode conçue sur mesure pour chaque gène ou chaque protéine, ce qui prendrait des mois, voire des années », dit Fowler, professeur adjoint de sciences génomiques à l’Université de Washington.
La clé de la réussite de cette méthode généralisable repose sur le fait que, malgré leur diversité, la plupart des protéines doivent être en nombre suffisant pour fonctionner. La méthode VAMP-seq repère les mutations qui ont un effet négatif en mesurant l’abondance d’une protéine avec cette variante. Si la protéine variante est moins abondante, elle pourrait alors mener à la maladie ou à une réaction médicamenteuse altérée. La méthode VAMP-seq crible simultanément toutes les mutations possibles et dresse une liste des mutations pathogènes qui réduisent l’abondance.
Fowler et ses collègues ont mis à l’essai la méthode VAMP-seq sur deux protéines associées à la maladie. Ils ont cerné 1138 mutations qui perturbent un suppresseur tumoral associé au cancer et 777 variantes dans une enzyme qui inactive les médicaments thiopuriniques utilisés dans le traitement de la leucémie et des maladies autoimmunes. Les chercheurs ont pu appliquer la méthode VAMP-seq aux protéines de nombreux autres gènes associés à la maladie et aux médicaments, permettant le repérage de dangereuses mutations à une échelle sans précédent.
« Il s’agit d’une percée généralisable. On tire profit d’une méthode intéressante d’usage limitée et on analyse comment l’appliquer à plus large échelle », dit Fowler
Du laboratoire à la clinique
Comme il pourrait y avoir des milliards de mutations dans le génome humain, il est essentiel d’avoir une méthode pour repérer celles qui sont importantes. En 2017, des généticiens – dont Fowler et la Boursière principale Maitreya Dunham, ainsi que le codirecteur Fritz Roth du programme Réseaux génétiques – ont présenté leur vision pour résoudre la « crise de l’interprétation des variantes ». L’un des premiers objectifs était de créer des méthodes pour exploiter des quantités massives de données fonctionnelles, comme le fait la méthode VAMP-seq.
La prochaine étape est de transférer ces données du laboratoire à la clinique.
« En tant que chercheur, c’est intéressant pour moi de recueillir ces données, mais la véritable difficulté c’est de voir comment les présenter pour permettre aux cliniciens de les comprendre et de les exploiter », dit Fowler.
On peut combiner les connaissances cliniques et l’apprentissage automatique à la collecte et à la compilation de quantités croissantes de données par les scientifiques pour permettre des diagnostics et des traitements plus justes. De plus, ces données aident les scientifiques à cartographier les interactions qui mènent à des maladies humaines plus complexes.
Des conversations et des collaborations avec des boursiers du CIFAR ont joué un grand rôle dans cet article et dans les recherches futures.
« Le programme Réseaux génétiques a eu une influence considérable sur ma façon de voir les choses, en particulier sur l’échelle et la portée de notre impact éventuel », dit Fowler.
« Ça m’a vraiment poussé à voir un peu plus grand. »
L’article « Multiplex assessment of protein variant abundance by massively parallel sequencing » a été publié dans la revue Nature Genetics, le 21 mai 2018.
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